“처음 두 달은 잠도 잘 오고 스트레스가 덜 했는데, 반년쯤 지나니 효과가 흐릿해진 것 같아요.” KSM-66 아쉬와간다를 꾸준히 복용하는 사용자들 사이에서 자주 등장하는 질문이다. 보충제 커뮤니티에는 “한 달 먹고 한 달 쉬어야 한다”는 사이클링 권고부터 “평생 매일 먹어도 괜찮다”는 주장까지 정보가 엇갈린다. 본 글에서는 12개월에 걸친 장기 인체 임상시험 데이터와 약리학적 메커니즘을 근거로, KSM-66의 장기 내성 가능성을 검증한다.
1. 약리학적 출발점 — 왜 KSM-66은 “내성이 생기는 약”과 다른가
내성(tolerance)이 발생하는 고전적 메커니즘은 세 가지이다. ① 수용체 하향조절(downregulation), ② 수용체 탈감작(desensitization), ③ 대사 유도(metabolic induction). 벤조디아제핀이 GABA-A 수용체에서, 오피오이드가 μ-수용체에서 보이는 패턴이 대표적이다.
KSM-66의 주활성 성분인 와이타놀라이드(withanolide) — 특히 와이타놀라이드 A와 와이타놀라이드 D — 는 이 세 가지 패턴 어디에도 강하게 해당하지 않는다. 그 이유는 작용 방식이 단일 수용체에 대한 강한 작용제(agonist) 가 아니라 HPA 축의 다중 지점에서 조절자(modulator) 로 기능하기 때문이다.
구체적인 작용 기전은 다음과 같다.
- GABA-A 수용체에 대한 벤조디아제핀과 다른 결합: 진정·졸음 없이 항불안 효과를 내는 비-벤조디아제핀 양식
- 시상하부의 CRH 분비 감소 → 뇌하수체 ACTH 감소 → 부신 코르티솔 감소
- 세로토닌 경로 조절을 통한 음성 피드백 강화
- NF-κB 억제 및 Nrf2 활성화로 만성 염증 경로 차단
- 글루코코르티코이드 수용체 민감도 회복
마지막 항목이 특히 중요하다. 일반 약물이 수용체를 둔감하게 만들어 내성을 유도하는 것과 정반대로, 아쉬와간다는 만성 스트레스로 둔감해진 글루코코르티코이드 수용체의 민감도를 회복시켜 음성 피드백 시스템을 정상화하는 방향으로 작용한다.
📚 Cureus Review (2025). Ashwagandha as an Adaptogenic Herb: A Comprehensive Review of Immunological and Neurological Effects.
2. 단기 임상시험 — 60일~12주 데이터
2-1. Chandrasekhar et al. (2012) — KSM-66 첫 RCT
가장 자주 인용되는 핵심 연구이다. 만성 스트레스를 호소하는 성인 64명에게 KSM-66 300mg을 1일 2회(총 600mg/일) 60일간 투여한 무작위 이중맹검 위약대조시험 결과:
- 모든 스트레스 평가 척도 점수 유의 감소(p<0.0001)
- 혈청 코르티솔 27.9% 감소(위약군 대비, p=0.0006)
- 부작용은 위약군과 유사한 수준의 경미함
- 중대한 이상반응 없음
📚 Chandrasekhar K, Kapoor J, Anishetty S (2012). Indian Journal of Psychological Medicine, 34(3):255-262.
2-2. Lopresti et al. (2019) — 호르몬 영향 검증
호주 머독대 연구진이 Medicine 저널에 발표한 60일 RCT는 호르몬 변화를 정밀 측정하였다.
- KSM-66 240mg/일을 60일간 투여
- 모닝 코르티솔과 DHEA-S 유의 감소
- 남성에서 테스토스테론 유의 증가(여성은 변화 없음)
- 효과는 시간이 지날수록 유지 또는 누적적 — 내성이 발생한다면 나타날 수 없는 패턴
📚 Lopresti AL et al. (2019). Medicine (Baltimore), 98(37):e17186.
2-3. Salve et al. (2019) — 8주 데이터
성인 60명을 대상으로 한 8주 RCT에서도 동일하게 시간이 갈수록 코르티솔 감소 폭이 커지는 패턴이 관찰되었다. 4주차보다 8주차에 PSS(지각 스트레스 척도)와 코르티솔 모두 더 큰 감소를 보였다.
이 단기 데이터들이 일관되게 보여주는 것은, KSM-66의 효과는 시간에 따라 약해지는 것이 아니라 오히려 누적적으로 강해지거나 안정적으로 유지된다는 사실이다.
3. 결정적 근거 — 12개월 장기 안전성·유효성 연구
KSM-66의 장기 내성 논의에서 가장 결정적 자료는 2025년 Phytotherapy Research에 발표된 12개월 다기관 전향적 관찰연구이다. 이 연구는 NutraIngredients 등 업계 매체에서 “아쉬와간다 산업의 결정적 이정표(pivotal milestone)” 로 평가받았다.
연구 설계
- 대상: 18~65세 성인 191명 (남녀)
- 투여: KSM-66 600mg/일, 경구 12개월
- 평가 시점: 베이스라인 → 매월(임상 평가) / 6개월·12개월(실험실 평가)
- 측정 지표: 임상 이상반응, CGI-I, SF-12 QoL, 혈청 코르티솔, 간 기능, 신장 기능, 갑상선 기능, 지질 프로파일
결과 — 1년 복용에도 효과·안전성 모두 유지
- 간 기능(ALT, AST, ALP, 빌리루빈): 12개월 시점에도 유의한 악화 없음
- 신장 기능(크레아티닌, BUN): 정상 유지
- 갑상선 기능(TSH, T3, T4): 정상 유지
- 혈청 코르티솔: 일정한 감소 효과 유지
- 혈청 테스토스테론: 남녀 모두 일정한 증가 유지 (즉 내성 없음)
- 삶의 질(SF-12 QoL): 시점별로 누적적 개선
- 이상반응: 9.4%(경미), 중대 이상반응 0건
이 연구가 의미하는 바는 명확하다. KSM-66은 1년간 매일 600mg을 복용해도 코르티솔·테스토스테론에 대한 효과가 약화되지 않으며, 간·신장·갑상선 등 주요 장기에도 누적적 손상이 발생하지 않는다는 것이다.
📚 Phytotherapy Research (2025). Safety of 12-Months Administration of Ashwagandha (Withania somnifera) Standardized Root Extract in Healthy Adults: A Prospective, Observational Study.
추가로, NCT06244147로 등록된 새로운 12개월 RCT가 진행 중이어서, 곧 위약대조 형태의 더 엄격한 장기 데이터가 확보될 예정이다.
4. 짚어야 할 한계 — 안전성 ≠ 무위험
균형 잡힌 결론을 위해 반드시 함께 다뤄야 할 보고들이 있다. 이는 내성과는 다른 차원의 문제이지만, 장기 복용을 고려할 때 반드시 인지해야 한다.
4-1. 아쉬와간다 유발 간 손상(Ashwagandha-HILI)
2023년 Hepatology Communications에 발표된 인도 다기관 연구(Philips et al.)는 23건의 아쉬와간다 관련 간 손상 사례를 보고하였다. 8건은 단일 성분 제형으로, 담즙정체성 간염(cholestatic hepatitis)이 가장 흔한 양상이었다. 5명은 기존 만성 간질환이 있었으며, 그중 3명은 사망에 이르렀다.
또한 LiverTox 데이터베이스는 아쉬와간다를 “임상적으로 명백한 간 손상의 가능성 있는 원인 — 가능성 점수 C” 로 분류하고 있다. 다만 이러한 사례들은 KSM-66 원료 자체보다는 부적절한 가공·오염·고용량·기저 간질환과 연관된 경우가 많고, 12개월 KSM-66 임상시험에서는 간 기능 이상이 관찰되지 않았다.
📚 Philips CA et al. (2023). Hepatology Communications, 7(10):e0270.
4-2. 부신 기능 억제 사례 보고
2024년 한 케이스 리포트는 950mg/일 아쉬와간다를 1년 이상 복용한 55세 폐경 후 여성에서 부신 기능 부전과 쿠싱양 증상이 보고되었다. 이는 아쉬와간다의 코르티솔 억제 작용이 지나치게 강하게 작용해 HPA 축의 정상 기능을 침해한 사례로 해석된다. 다만 이는 단일 사례이며, 191명 12개월 연구에서는 동일 패턴이 관찰되지 않았다.
4-3. 그래도 남는 진짜 한계
- 12개월 위약대조 RCT는 아직 완료되지 않았다 (관찰연구만 존재)
- 18개월·24개월·5년 데이터는 부재
- 임산부, 자가면역질환자, 갑상선 항진증 환자에 대한 장기 데이터 없음
- 와이파라인 A 함량이 높은 잎 추출물이나 비표준화 제품은 별도 평가 필요(KSM-66은 뿌리만 사용, 와이파라인 A 미량)
5. 실용적 권장사항
지금까지의 근거를 종합하면 다음과 같이 정리할 수 있다.
| 항목 | 권장 |
|---|---|
| 일일 용량 | 300~600 mg (임상시험 검증 범위) |
| 사이클링 필요성 | 임상 근거상 불필요 — 12개월 연속 복용도 효과·안전성 입증 |
| 정기 검사 | 6개월 단위로 간 기능 검사 권장 (HILI 사례 고려) |
| 권장 제형 | KSM-66 등 뿌리 표준화 추출물, 와이타놀라이드 5% 이상 |
| 주의 대상 | 임산부, 갑상선 질환자, 자가면역질환자, 면역억제제 복용자, 항당뇨제·혈압약 복용자 |
| 중단 신호 | 황달, 가려움, 복부 통증, 짙은 소변, 이상 피로 발생 시 즉시 중단 후 진료 |
6. 마치며
KSM-66 아쉬와간다는 단일 수용체에 대한 강한 작용제가 아니라, HPA 축의 다중 지점에서 균형을 회복시키는 조절자로 작동한다. 이 약리학적 특성이 고전적 의미의 내성이 발생하기 어려운 구조적 이유이다. 60일~8주 단기 임상시험들은 일관되게 효과의 시간적 누적을 보였고, 12개월 191명 장기 연구는 1년 매일 복용에도 코르티솔·테스토스테론 효과와 주요 장기 안전성이 모두 유지됨을 입증하였다.
다만 내성이 없다는 것이 모든 위험이 없다는 의미는 아니다. 드물지만 보고되는 간 손상과 부신 억제 사례, 그리고 18개월 이상 초장기 데이터의 부재는 균형 있게 인식해야 한다. 6개월에 한 번씩 간 기능 검사를 받으면서 권장 용량을 지키는 것이 현재까지의 근거를 가장 합리적으로 활용하는 방식이다.
※ 본 글은 일반 정보 제공을 목적으로 작성되었으며, 기저질환·임신·약물 복용 등 개별 상황에 대한 의료 자문을 대체하지 않는다.
📎 참고 문헌
- (2025). Safety of 12-Months Administration of Ashwagandha (Withania somnifera) Standardized Root Extract in Healthy Adults: A Prospective, Observational Study. Phytotherapy Research.
- Chandrasekhar, K., Kapoor, J., & Anishetty, S. (2012). A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian Journal of Psychological Medicine, 34(3), 255-262.
- Lopresti, A. L., Smith, S. J., Malvi, H., & Kodgule, R. (2019). An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Medicine (Baltimore), 98(37), e17186.
- Salve, J., Pate, S., Debnath, K., & Langade, D. (2019). Adaptogenic and Anxiolytic Effects of Ashwagandha Root Extract in Healthy Adults: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Clinical Study. Cureus, 11(12), e6466.
- Philips, C. A., Theruvath, A. H., Ravindran, R., et al. (2023). Ashwagandha-induced liver injury — A case series from India and literature review. Hepatology Communications, 7(10), e0270.
- Aleem, A., Mohamed, M., Ahmed, M., & Iqbal, M. (2024). Ashwagandha-Induced Hepatic Injury: A Case Report. Cureus, 16(10), e69783.
- Karthik, S. et al. (2024). From herbal hope to hormonal havoc: chronic ashwagandha use and HPA axis suppression. Frontiers in Endocrinology.
- Della Porta, M., Maier, J. A., & Cazzola, R. (2025). Withania somnifera (Ashwagandha) supplementation: a review of its mechanisms, health benefits, and role in sports performance. Frontiers in Nutrition.
- Cureus Review (2025). Ashwagandha as an Adaptogenic Herb: A Comprehensive Review of Immunological and Neurological Effects. PMC12680924.